Stickstoffmonoxid klingt zunächst wenig vertrauenerweckend. Tatsächlich ist NO aber keineswegs grundsätzlich ein Schadstoff, sondern ein ziemlich wichtiges Signalmolekül unseres Körpers. Es hilft unter anderem dabei, Blutgefäße zu regulieren, ist an neuronaler Signalübertragung beteiligt und spielt auch im Immunsystem eine Rolle.

Problematisch wird es also nicht einfach dann, wenn irgendwo NO auftaucht. Interessant wird vielmehr, was in seiner Umgebung gleichzeitig passiert. Denn trifft Stickstoffmonoxid auf größere Mengen Superoxid – ein reaktives Sauerstoffradikal –, kann daraus Peroxynitrit entstehen:

·NO + O₂·− → ONOO−

Und damit wird aus einem physiologisch wichtigen Signalstoff plötzlich Teil einer ziemlich reaktionsfreudigen Mischung.

Wenn aus Signalgebung Stress wird

Peroxynitrit gehört zu den reaktiven Stickstoffspezies und kann unter ungünstigen Bedingungen Proteine, Lipide und DNA verändern. Auch mitochondriale Funktionen können dadurch beeinträchtigt werden. Entscheidend sind allerdings Konzentration, Dauer, Entstehungsort und die Fähigkeit der Zelle, solche reaktiven Verbindungen wieder abzufangen.

Mit anderen Worten:

NO ist nicht das Problem. Auch Peroxynitrit ist nicht automatisch eine Katastrophe. Problematisch wird ein dauerhaftes Ungleichgewicht zwischen der Bildung reaktiver Spezies und den Möglichkeiten des Organismus, damit umzugehen.

In diesem Zusammenhang wird von nitrosativem bzw. nitro-oxidativem Stress gesprochen.

Das Spannende daran: NO und Superoxid konkurrieren gewissermaßen um die weitere Richtung des Geschehens. Steigt die Superoxidbildung stark an, reagiert NO sehr schnell damit zu Peroxynitrit. Dadurch steht weniger NO für seine normalen Signalaufgaben zur Verfügung, während gleichzeitig stärker oxidierende Verbindungen entstehen können.

Genau deshalb ist die Gleichung „viel NO = schlecht“ ein bisschen zu einfach.

Und was hat das mit CCI zu tun?

In älteren CCI-Konzepten wird häufig angenommen, dass mechanischer Stress an der oberen Halswirbelsäule unter anderem zu Veränderungen der Hirndurchblutung, autonomer Daueraktivierung, Entzündungsprozessen und schließlich zu einer gesteigerten Bildung reaktiver Stickstoff- und Sauerstoffspezies führen könnte.
Biologisch sind einzelne Teile dieser Überlegung durchaus vorstellbar. Dass CCI regelhaft einen systemischen nitrosativen Stress verursacht, ist bislang allerdings nicht ausreichend belegt.
Auch eine mögliche Veränderung der zerebralen Durchblutung bedeutet nicht automatisch, dass dem gesamten Körper „Nährstoffe fehlen“ oder das Gehirn darauf zwangsläufig mit einer massiven NO-Produktion reagiert.

Damit lohnt es sich, zwei Ebenen auseinanderzuhalten:

Gesichert ist, dass oxidativer und nitrosativer Stress an zahlreichen entzündlichen, vaskulären und neurologischen Krankheitsprozessen beteiligt sein kann.
Nicht gesichert ist, dass CCI über eine festgelegte Kausalkette zu Nitrostress führt und dieser anschließend die Vielzahl der mit CCI beschriebenen Beschwerden erklärt.

Kann man Nitrostress an Symptomen erkennen?

Leider nein. Erschöpfung, Benommenheit, Konzentrationsprobleme, Schlafstörungen, reduzierte Belastbarkeit, Muskelschwäche oder ein Gefühl von „Brainfog“ können bei sehr vielen unterschiedlichen Erkrankungen auftreten. Solche Beschwerden können deshalb Anlass sein, genauer hinzuschauen – sie sind aber kein spezifischer Hinweis auf nitrosativen Stress.
Das ist gerade bei komplexen chronischen Erkrankungen wichtig, weil eine lange Liste unspezifischer Beschwerden sehr schnell den Eindruck erzeugt:

„Das habe ich alles. Also muss ich Nitrostress haben.“

So funktioniert Diagnostik leider nicht.

Kann man Nitrostress testen?

In Forschung und Medizin lassen sich verschiedene Bestandteile des NO- und Redoxstoffwechsels untersuchen. Das bedeutet allerdings nicht, dass es einen einfachen Urintest gibt, mit dem sich ein allgemeiner „Nitrostress“ zuverlässig diagnostizieren lässt.

Ein gutes Beispiel ist Citrullin. Bei der Bildung von NO aus Arginin entsteht tatsächlich Citrullin. Trotzdem eignet sich die Citrullinkonzentration nicht als spezifischer Marker dafür, wie viel NO ein Mensch produziert. Citrullin entsteht und verschwindet nämlich auch über zahlreiche andere Stoffwechselwege.

Ähnliches gilt für andere häufig genannte Laborparameter. Methylmalonsäure wird beispielsweise vor allem zur Beurteilung des Vitamin-B12-Stoffwechsels verwendet und ist kein spezifischer Nitrostressmarker.

Auch Stickstoffmonoxid in der Ausatemluft kann gemessen werden. Das sogenannte FeNO wird klinisch jedoch vor allem genutzt, um eosinophile Entzündungsprozesse in den Atemwegen – beispielsweise bei Asthma – einzuschätzen. Ein hoher FeNO-Wert bedeutet nicht automatisch, dass im gesamten Körper nitrosativer Stress besteht.

Die Messung reaktiver Stickstoffspezies ist selbst in der Forschung anspruchsvoll. Je nachdem, welche Verbindung untersucht werden soll, werden unterschiedliche Verfahren benötigt – und selbst für Peroxynitrit existiert kein einzelner vollkommen spezifischer Routinemarker.

Der NO/ONOO−-Zyklus

Besonders bekannt wurde im Bereich chronischer Erkrankungen das sogenannte NO/ONOO−-Modell von Martin Pall. Die Idee dahinter ist spannend: Verschiedene Belastungen könnten zunächst oxidativen oder nitrosativen Stress erhöhen. Dadurch entstehen unter anderem Superoxid und Peroxynitrit, die wiederum Zellfunktionen beeinträchtigen und weitere Prozesse anstoßen könnten, durch die erneut reaktive Sauerstoff- und Stickstoffverbindungen entstehen. Aus einem ursprünglichen Auslöser könnte auf diese Weise theoretisch ein sich selbst verstärkender Kreislauf werden. Pall schlug diesen Mechanismus als gemeinsames Erklärungsmodell für verschiedene chronische Erkrankungen vor.

Wichtig ist allerdings die Einordnung:

Der NO/ONOO−-Zyklus ist ein Hypothesenmodell und keine allgemein bestätigte Erklärung für ME/CFS, Fibromyalgie, Multiple Chemical Sensitivity oder CCI.

Einzelne Bestandteile des Modells – oxidativer Stress, Peroxynitritbildung, mitochondriale Beeinträchtigungen oder inflammatorische Signalwege – sind biologisch gut beschrieben. Daraus folgt aber nicht automatisch, dass der von Pall vorgeschlagene komplette Kreislauf bei diesen Erkrankungen tatsächlich die zentrale Ursache darstellt.

Und die Mitochondrien?

Mitochondrien sind für ihren Stoffwechsel auf ein fein reguliertes Redoxmilieu angewiesen. Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies können ihre Proteine, Membranen und Enzymsysteme beeinflussen und dadurch unter bestimmten Bedingungen die Energieproduktion beeinträchtigen. Peroxynitrit kann deshalb durchaus zu mitochondrialer Dysfunktion beitragen. Aber auch hier steckt eine wichtige sprachliche Falle:

Mitochondriale Dysfunktion ist nicht automatisch eine Mitochondriopathie im genetischen Sinn. Primäre mitochondriale Erkrankungen entstehen durch krankheitsverursachende Veränderungen der mitochondrialen DNA oder von Genen im Zellkern, die für mitochondriale Funktionen wichtig sind. Nur Erkrankungen durch bestimmte Veränderungen der mitochondrialen DNA folgen typischerweise der maternalen Vererbung. Viele mitochondriale Erkrankungen beruhen dagegen auf Genen des Zellkerns und können beispielsweise autosomal-rezessiv, autosomal-dominant oder X-chromosomal vererbt werden. Daneben können Mitochondrien sekundär in ihrer Funktion beeinträchtigt werden – etwa im Rahmen anderer Erkrankungen, entzündlicher Prozesse oder oxidativen Stresses. Eine solche erworbene mitochondriale Dysfunktion wird nicht einfach von der Mutter an ihre Kinder „weitergegeben“.

Was bleibt also vom Nitrostress-Modell?

Eine ganze Menge.

Gut belegt ist:

• NO ist ein zentraler physiologischer Botenstoff.
• NO kann mit Superoxid zu Peroxynitrit reagieren.
• Peroxynitrit und andere reaktive Spezies können Zellbestandteile verändern und bei übermäßiger Bildung zu nitro-oxidativem Stress beitragen.
• Mitochondrien gehören zu den möglichen Angriffspunkten solcher Prozesse.
• Oxidativer und nitrosativer Stress wird bei zahlreichen Erkrankungen untersucht.

Deutlich weniger klar ist dagegen, ob CCI typischerweise einen solchen Zustand hervorruft, ob er die vielfältigen Beschwerden bei CCI erklärt und ob sich daraus ein eigenes diagnostisches oder therapeutisches Konzept ableiten lässt.

Damit zeigt NO ziemlich eindrücklich, wie wenig der menschliche Körper in Kategorien wie gut oder schlecht funktioniert. Dasselbe Molekül, das unsere Gefäße reguliert, Nervenzellen miteinander kommunizieren lässt und Teil unserer Immunabwehr ist, kann unter völlig anderen Bedingungen an der Entstehung hochreaktiver Verbindungen beteiligt sein.

Nicht das Molekül allein entscheidet, sondern der Kontext.

---

Buchwald, D., & Garrity, D. (1994). Comparison of patients with chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, and multiple chemical sensitivities. Archives of internal medicine, 154(18), 2049–2053.

De Meirleir K, De Becker P, Nijs J, et al. (2002). CFS etiology, the immune system, and infection. Chronic Fatigue Syndrome, A Biological Approach, CRC Press. 201-228.

Donnay A. & Ziem, G. (1999). Prevalence and Overlap of Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia Syndrome Among 100 New Patients with Multiple Chemical Sensitivity Syndrome. 1(5). 3-4.

Kersten, W. (2009). Paradigmenwechsel im Verständnis chronischer Zivilisationskrankheiten. Komplementäre und integrative Medizin. 50(4). 7-15.

Kuklinski, B. (2008). Praxisrelevanz des nitrosativen Stresses. Umwelt & Medizin Verlagsgesellschaft.

Kuklinski, B. (2018). Das HWS-Trauma – Ursachen, Diagnose und Therapie. Aurum.

Myhill, S. (2018). Diagnosis and treatment of chronic fatigue syndrome and myalgic encephalitis. It’s mitochondria not hypochondria. Chelsea Green.

Pall, M.L., (2009). Explaining unexlained illnesses. Disease paradigm for chronic fatigue syndrome, multiple chemical sensitivity, fibromyalgia, post-traumatic stress disorder, gulf war syndrome, an others. informa.

Pall ML (2009) Multiple Chemical Sensitivity: Toxicological Questions and Mechanisms.
Chapter XX in General and Applied Toxicology, Bryan Ballantyne, Timothy C. Marrs, Tore
Syversen, Eds., John Wiley & Sons, London.

Pall M.L. (2000) Elevated, sustained peroxynitrite levels as the cause of chronic
fatigue syndrome. Med Hypoth 54:115-125.

Pall M.L. (2000). Elevated peroxynitrite as the cause of chronic fatigue syndrome: Other inducers and mechanisms of symptom generation. J Chronic Fatigue Syndr2000;7(4):45-58.

Pall M.L. (2002). Levels of nitric oxide synthase product citrulline are elevated in sera of chronic fatigue syndrome patients. J Chronic Fatigue Syndr 10(3/4):37-41

Pall ML (2007) Nitric oxide synthase partial uncoupling as a key switching mechanism for
the NO/ONOO— cycle. Med Hypotheses 69, 821-825.

Pall, M.L. (2010). How Can We Cure NO/ONOO− Cycle Diseases? A Review. https://www.clinicaleducation.org/resources/reviews/how-can-we-cure-noonoo-cycle-diseases-a-review/

Rothman, S. (1983). Synaptic activity mediates death of hypoxic neurons. Science. 220: 536-538.